Поэтому, в наши дни, ряд известных геронтологов (Gavrilov, Gavrilova, 2002), идеи Вейсмана (Weismann, 1889) о том, что старение и смерть, есть “нечто вторичное возникшее в процессе адаптации” [(теория программированной смерти (ТПС)] именуют не иначе как "усопшими" и привидением из "Encyclopedia Britannica".

В.П. Скулачев (1999, 2001), пытаясь обновить ТПС, предложил концепцию феноптоза. Запрограммированная смерть организма, или феноптоз, - это самоликвидация индивидуума в интересах популяции, а также ее последний рубеж защиты от эпидемий и монстров с нарушенной генетической программой. Смерть от старости, в свете этих идей рассматривается как одно из многих проявлений феноптоза, вызываемое включением программы самоликвидации у особей, оказавшихся бесполезными или вредными для популяции.

Что же касается конкретных механизмов старения, то анализ литературы позволяет сделать вывод, что большинство авторов, например Джонсон (Johnson et al., 1999), уверены, что феномен старения можно свести к небольшому числу клеточных и организменных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, укорочение теломер при митозе, дефектов клеточного цикла, и т.д. В.П. Скулачев, ключевую роль в процессе старения отводит апоптозу. Его аргументы кажутся убедительными, однако, они не произвели на других исследователей должного впечатления. Возражения вызывают представления о соотношении и взаимозависимости феноптоза, органоптоза и апоптоза и конкретно - “цепь событий: митоптоз, - апоптоз, - органоптоз – феноптоз” (Skulachev, 1999), так как очевидно, что связи между этими процессами гораздо сложнее и менее предсказуемы (Ванюшин, 2001; Калуев, 2003). Создается впечатление, что упоминаемые В.П. Скулачевым факты носят единичный характер, зачастую они довольно спорны и могут по-разному трактоваться в зависимости от убеждений исследователя (Калуев, 2003).

ПРИЧИНА ПРОТИВОРЕЧИВОСТИ ИЗВЕСТНЫХ ТЕОРИЙ СТАРЕНИЯ

Обсуждая ту или иную теорию старения, авторы, как правило, упускают из вида существование нестареющих видов многоклеточных организмов, которые фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием, чему не препятствуют ни генерация реактивных форм кислорода (РФК), ни укорочение теломер, апоптоз и другие процессы, которыми обычно объясняют старение. Более того, эти виды имеют длительную эволюционную историю, и их эволюционные предшественники в большинстве случаев были также потенциально бессмертны. Игнорирование этих фундаментальных фактов геронтологии, видимо, имеет очень простую причину - исследователи не могут их объяснить.

К сожалению, единой классификации относительно процесса старения еще не существует, а потенциальное бессмертие доказано только для гидры (Cnidarians vulgaris) (Martґinez, 1998). Но, Финч (Finch, 1990) классифицирует живые существа на: быстро стареющих, постепенно стареющих, и имеющих пренебрежимое старение. Термин "пренебрежимое старение" обозначает темп старения, который трудно статистически отличить от нуля в масштабах данной выборки, а также и "нестарение", - нулевую корреляцию между возрастом и риском смерти. Предложены (Finch, Austad, 2001) и минимальные критерии для отнесения конкретного вида в эту категорию: отсутствие (1) увеличения темпа смертности с возрастом после полового созревания, (2) заболеваемости, (3) снижения темпа размножения и (4) ряд физиологических показателей, т.е., эти существа должны стареть так медленно, что зафиксировать какие либо возрастные изменения было бы практически невозможно.

Кроме пресноводной гидры к таковым относят: из костистых рыб: - значительную часть видов рода морской окунь (Sebastes) [в естественных популяциях многих видов этого рода, встречаются особи с удивительным долголетием. Например, 205 лет для (Sebastes aleutianus) (Leaman, Beamish, 1984; Cailliet et al., 2001; Munk, 2001)]; из черепах: - пресноводная черепаха Блэндинга (Emydoidea blandingii); расписная черепаха (Chrysemys picta); значительную часть древесных форм сосудистых растений (Finch, Austad, 2001); а также морские ежи, которые могут жить неопределенно долго, размножаясь в любом возрасте, причем, чем старше, тем активнее (Ebert, Southon., 2003). Петнейк (Patnaik, 1994) к видам с пренебрежимым старением относит крокодилов, а Кара (Kara, 1994) - хвостатых амфибий. Весьма правдоподобно, что видов с пренебрежимым старением очень много. Не исключено, что в ближайшем будущем в эту категорию будут относить многие виды двустворчатых моллюсков, виды рода омаров (Homarus) и птиц.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ “БЕССМЕРТНЫХ” ОРГАНИЗМОВ

Гидра имеет простое строение: - трубка с головой на одном конце и подошвой на другом, которые сформированы из примерно 20 клеточных типов, являющихся продуктами дифференцирования трех линий стволовых клеток (СК) с неограниченной способностью к самообновлению: двух эпителиальных и одной интерстециальной (Campbell, 1965, 1967a). Поразительная особенность гидры - динамика ткани. Эпителиальные клетки стенки тела непрерывно пребывают в митотическом цикле и как бы текут с середины тела к его концам, постоянно перемещаясь или вверх к голове, или базально к вегетативным почкам, или к подошве. Клетки гидры имеют очень короткую ПЖ. Неделящиеся дифференцированные клетки замещаются в теле гидры в течение 20 дней (Campbell, 1967b). Таким образом, специализированные клетки выполняют строго определенную функцию, и имеют ограниченную жизнеспособность. Возраст-связанные изменения в этих клетках, способные повлиять на функционирование организма, предотвращаются их быстрой сменой на новогенерированные. Видимо, эта способность и является причиной потенциального бессмертия гидры. Тем не менее, варьируя внешними условиями у гидры можно добиться старения (Comfort, 1979; Лэмб, 1980). При неблагоприятном изменении температуры или состава воды деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет, т.е. в зависимости от условий среды потенциально нестареющий организм может находиться в стареющем или в нестареющем состоянии (Халявкин, 1998), что зависит исключительно от внешних причин.

ОТ БЕССМЕРТИЯ К САМОУНИЧТОЖЕНИЮ. ВЕКТОР ЭВОЛЮЦИИ ЦВЕТКОВЫХ РАСТЕНИЙ

У голосеменных и у двудольных среди покрытосеменных, взрослое дерево, состоит из вторично утолщенного стебля (ствола) с вторичным разветвлением, корня, листьев, и репродуктивных органов, при этом ствол и корень, - постоянные органы и существуют пожизненно. Остальные органы короткоживущие. Ствол и корень дерева формируются первичными и вторичными меристемами - тканями, в которых деление малодифференцированных клеток порождает новые специализированные клетки. Они же формируют листья, боковые почки, цветы и иные органы, а также обеспечивают увеличение размеров дерева. Активность меристем проявляется в течение всей жизни растения. Поэтому, древесные растения непрерывно продуцируют и теряют сосудистую ткань, листья и цветы и не проявляют признаков старения, хотя темп роста может снижаться с возрастом. Смерть дерева происходит как результат достижения предельных размеров несовместимых с жизнеспособностью или внешних причин: вредители, затенение и т.д. Древесные растения - самые долгоживущие организмы. Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) большинства из них не превышает 700 лет, но, есть и такие виды, МПЖ которых исчисляется тысячелетиями. Например, сосна остистая (Pinus longaeva) - более 4 тыс. лет; секвойя гигантская (Sequoia gigantea) - более 2.5 тыс. лет; фицройя (Fizroya cupressoides) - около 2 тыс. лет; арча (Juniperus turkestanica) - около 1,3 тыс. лет (Ваганов и др., 2000). Также и клоны: как естественно возникающие, так и перевиваемых культурных древесных растений в течение тысячелетий не теряют своих ювенильных качеств, что придает им черты беспредельного долголетия. Клон остролиста королевского (Lomatia tasmanica) имеет возраст 43 тыс. лет (Lynch et al., 1998).

По А.Л. Тахтаджяну (1964, 1966, 1970), древесные виды - наиболее примитивные в пределах своих таксонов и все разнообразие покрытосеменных ведет начало от примитивных древесных форм. Ранние цветковые растения были деревьями, которые в ходе дальнейшей эволюции прошли путь к крупным деревьям, а от деревьев путем соматической редукции - к кустарникам, кустарничкам и разнообразным травам. Их склонность к неотении позволяла им в процессе эволюции легко переходить от первичных бессмертных древесных форм к однолетним или коротко живущим травянистым формам, которые, по сути, являются древесными проростками, получившими способность к размножению. Травянистые, особенно однолетние растения, имеют перед деревьями серьезные преимущества. У них короткий жизненный цикл, раннее созревание, и как результат - быстрая смена поколений, что в конечном итоге позволяет им быстрее эволюционировать. По Б.Ф. Ванюшину, (2001) гибель травянистого растения, это контролируемый гормонами феноптоз, по крайне мере, так заканчивают жизнь монокарпические растения.

Таким образом, стержень эволюции цветковых растений шел от потенциально бессмертных древесных форм к короткоживущим травам. Эта тенденция прослеживается для большинства семейств двудольных.

ТРАНСФОРМАЦИЯ КЛЕТОК РАДИАЛЬНОЙ ГЛИИ В АСТРОЦИТЫ – ПРИЧИНА ПОСТМИТОТИЧНОСТИ МОЗГА МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ВОЗМОЖНО, ИХ СТАРЕНИЯ

Общеизвестно, что среди филогенетических ветвей позвоночных, нестареющие виды встречаются среди рыб; хвостатых амфибий; анапсид (черепахи); и возможно, у завроморф (птицы). В тоже время неизвестен ни один нестареющий вид тероморф, ни в палеонтологической летописи, ни среди ныне живущих млекопитающих.

У млекопитающих, МПЖ варьирует от 3 лет у мыши (Mus musculus) до 211 лет у гренландского кита (Balaena mysticetus) (George et al., 1999). Однако старение с изумительно сходной патофизиологией наблюдается у всех млекопитающих, и его протекание мало, чем отличается среди их видов (Lamberts et al., 1997). Артрит, изменение гормонального статуса, менопауза, остеопороз, сосудистые нарушения, стирание зубов, поседение и облысение, катаракта, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках встречаются у всех изученных видов млекопитающих. В определенных участках головного мозга происходят аналогичные изменение структуры и функционирования нейронов (Morrison, Hof, 1997). Эти факты позволяют предполагать, что причина старения млекопитающих, возникла где-то на заре их эволюции.

Среди позвоночных постмитотичный мозг - явление уникальное и встречается только у млекопитающих. Сегодня нет интерпретации физиологической функции этого признака.

Высшие позвоночные - птицы и млекопитающие, кажется, утратили способность к репаративной регенерации нервной ткани. Но, физиологическая регенерация нервной ткани высших позвоночных – вопрос дискуссионный, особенно в отношении млекопитающих. В мозгу взрослых млекопитающих нейрогенез все же имеет место, однако, только в строго ограниченных зонах, из которых новые нейроны мигрируют и инкорпорируются также в строго ограниченные части мозга. Эти зоны, являются рудиментами нейрогенных зон эмбрионального мозга. Самая обширная из этих зон нейрогенеза - субвентрикулярная зона (СВЗ), расположена в стенках боковых желудочков. СК нервной ткани генерируют нейробласты, которые затем мигрируют из СВЗ по ростральному миграционному тракту в обонятельную луковицу, где они трансформируются в зрелые нейроны. Небольшая зона нейрогенеза расположена в субгранулярной зоне зубчатой фасции гиппокампа (СГЛ), откуда новые нейроны мигрируют на короткое расстояние в пределах гиппокампа (Lennington et al., 2003). Благодаря этим фактам доминирует мнение, что за исключением обонятельных луковиц и гиппокампа, новые нейроны нормально не обновляются в мозгу взрослых особей млекопитающих (Eriksson et al., 1998; Barres, 1999; Gould et al., 2001).

Выяснены особенности нейрогенеза и его взаимоотношение с процессом апоптоза у взрослых костистых рыб (Zupanc, 1999). Мозг этих рыб обладает огромным потенциалом генерирования новых нейронов. Так, у (Apteronotus leptorhynchus) в течение 2 часов продуцируется около 0.2% от суммарной популяции нейронов взрослого мозга (Zupanc, Horschke, 1995). Количественно митотически активные клетки мозга распределяются приблизительно так: 25% из них находятся в конечном, промежуточном, ромбовидном мозгу и в среднем мозговом пузыре. Остальные 75% таких клеток локализованы в пролиферативных зонах мозжечка, которые представляют собой остатки эмбриональных пролиферативные зон (Zupanc et al., 1996). Был сделан вывод, что, мозжечок взрослых костистых рыб напоминает мозжечок млекопитающих в эмбриогенезе и в первые дни после рождения.

Наличие у взрослых особей обширных зон нейрогенеза, факты радиальной миграции и долгосрочного существования новогенерированных нейронов подтверждены и для других видов костистых рыб (Zupanc et al., 2005).

Также и при посттравматической репарации нервной ткани у костистых рыб доминирует апоптоз, хотя сразу же после повреждения часть клеток подвергаются некрозу, но уже через несколько часов апоптоз становится преобладающим, а возможно и единственным типом клеточной смерти. Поэтому, у костистых рыб, даже при травмах ЦНС для удаления поврежденных клеток используется механизм, напоминающий эмбриональный апоптоз млекопитающих (Zupanc, 1999).

Обычно, у млекопитающих некроз сопровождается острым воспалительный ответом (Kerr et al., 1995). Воспаление в свою очередь инициирует дальнейшие некротические события с преобразованием места травмы в большую полость, лишенную клеток (Zhang et al., 1997). Такая полость обычно ограничена шрамом, который является механическим и биохимическим барьером предотвращающим проникновение нервных волокон и миграцию клеток в место повреждения. Но, эти отрицательные эффекты отсутствуют при апоптозе. Поэтому использование у костистых рыб такого “чистого” типа клеточной смерти как апоптоз в процессе регенерации нервной ткани определенно объясняет их огромную регенеративную способность.

Существует мнение, что способность рыб заменять нейроны, поврежденные через травму или болезнь, причинно связана с пожизненным продуцированием новых клеток. Так как в норме пул недифференцированных клеток непрерывно пополняется путем пролиферации, то в случае травмы рекрутирование этих клеток позволяет заменять поврежденные клетки мозга, намного быстрее, чем это было бы только при стимуляции пролиферации клеток после повреждений.

Помимо всего прочего, эти факты свидетельствуют также и о том, что концепция феноптоза В.П. Скулачева это умозрительная абстракция исходящая из ложных предпосылок, так как она предполагает, что (1) феноптоз обусловлен апоптозом; и (2) гипотетическую цепь событий: митоптоз - апоптоз - органоптоз – феноптоз (Skulachev, 1999). Особенно если принимать во внимание тот факт, что в мозгу взрослых млекопитающих наблюдается удивительно низкий уровень апоптоза и поэтому пул нейронов в течение их жизни уменьшается незначительно (Morrison, Hof, 1997). Другими словами, стало ясно, что у млекопитающих вредные возрастные проявления апоптоза являются не причиной старения, а следствием постмитотичности мозга. А потому борьба с апоптозом, не может привести к значительному прорыву в области увеличения продолжительности человеческой жизни и тем более в ювенологической перспективе.

У млекопитающих во время нейрогенеза 80-90% нейрональных предшественников в коре головного мозга мигрирует вдоль волокон РГ, отростки которой представляют собой как бы путеводные нити направления этой миграции (Gupta et al., 2002). Но, в отличие от позвоночных, у которых наблюдается нейрогенез среди взрослых особей, а клетки РГ сохраняются пожизненно, у млекопитающих же после периода миграции нейронов клетки РГ трансформируются в звездчатые астроциты (King, 1966; Zupanc, 1999), за исключением зубчатой фасции гиппокампа (Cameron et al., 1993). Тут клетки РГ генерируют нейроны непосредственно или через промежуточные дочерние клетки (Seri et al., 2001). Более того, ряд специализированных клеток имеющих морфологические, иммунологические и биохимические характеристики РГ могут рассматриваться как специализированный остаток или форма эмбриональной РГ, например, бегмановская глия мозжечка, танициты гипоталамуса или мюллеровские клетки сетчатки (Rakic, 2003).

Из представленных фактов нетрудно сделать вывод, о том, что наличие или отсутствие клеток РГ в мозгу взрослых позвоночных определяет уровень нейрогенеза и тем самым, возможно, ПЖ. Поэтому, ранее в наиболее общем виде была выдвинута астроцитная гипотеза старения млекопитающих (Boyko, 2004) связывающая практическое отсутствие клеток РГ в мозгу взрослых млекопитающих с возможной причиной их старения, что и обсуждается в остальной части этого обзора.

ОБСУЖДЕНИЕ

Суть астроцитной гипотезы старения млекопитающих сводится к тому, что в тероморфной линии наземных позвоночных возникает феномен исчезновения клеток РГ в мозгу взрослых особей, что и определяет постмитотичность мозга млекопитающих. Другими словами: нейроны - жестко специализированные клетки с ограниченными репаративными возможностями и сроком службы. [Впрочем, как и все другие специализированные клетки организма, возникающие из СК путем асимметричного митоза]. Исчезновение клеток РГ в конце эмбриогенеза/ начале постнатального периода запрещает замену исчерпавших жизненный ресурс нейронов. Поэтому по истечении определенного периода как результат необратимых патологических изменений в нейронах (особо в гормонсинтезирующих) начинает неуклонно и неблагоприятно изменяться уровень гомеостаза, что соответственно наносит ущерб системам жизнеобеспечения организма, посредством чего и в конечном итоге прерывается ее течение (Boyko, 2004). По сути, в данном случае речь идет не о старении в классическом понимании этого термина, а о функционировании запрограммированного механизма возрастзависимого самоуничтожения млекопитающих (МВСМ).

И в контексте астроцитной гипотезы несущественно, что клетки РГ хотя и в незначительном количестве но, все же сохраняются как в мозгу млекопитающих [зубчатая фасция гиппокампа (Cameron et al., 1993)], так и у птиц, а важно то, что у взрослых млекопитающих эмбриональная радиальная сеть миграции нейронов разрушена полностью, а у взрослых птиц, при относительной малочисленности клеток РГ сохраняется хорошо развитая радиальная сеть (Kalman et al., 1993), обеспечивающая миграцию новогенерированных нейронов (Alvarez-Buylla, Kirn, 1997).

Выяснение причин эволюционного исчезновения клеток РГ в мозгу взрослых млекопитающих вызывает интерес еще и потому, что это событие в эволюционной перспективе, кажется, инициировало “физиологическую революцию”. Поэтому, каждый из представленных сценариев заслуживает отдельного и подробного обсуждения.

МВСМ как побочный результат эволюции механизма ограничения роста тероморф. Биддер (Bidder, 1932) предполагал, что (1) старение является побочным продуктом эволюции механизма ограничения роста неводных позвоночных, т.е. “старение – это результат продолжающегося действия регулятора после прекращения роста” и (2) так как рыбы не имеют механизма ограничения роста, то, следовательно, они не должны иметь и механизмов старения. Действительно, современные данные, в какой то мере подтверждают этот вывод - ряд видов рыб демонстрирует пренебрежимое старение. Верно также и то, что размеры тела наземных позвоночных лимитируются механическими и иными факторами. Поэтому, если не все наземные позвоночные, то, по крайней мере, птицы и млекопитающие имеют ограниченный рост. Гипотезу Биддера пытается опровергнуть Резник (Reznick et al., 2001) предлагая взамен идею об отстроченном старении для видов с неограниченным ростом. Но, даже и он констатировал, что у короткоживущего вида рыб - гуппи, для которого характерны ранняя зрелость и очень высокий темп смертности от внешних причин не наблюдается ранних признаков снижения репродуктивного потенциала, как того ожидали исследователи (Reznick et al., 2004).

Выше представленные факты демонстрируют, что у рыб нейрогенез продолжается вне эмбриональных стадий развития, обеспечивая непрерывный рост мозга и его посттравматическую репарацию. Два ключевых фактора, допускающие этот феномен - устранение поврежденных или ненужных клеток мозга апоптозом и замена утраченных клеток новогенерированными, наряду с постоянным пополнением пула нервных клеток в целом. Эти процессы обеспечиваются, в частности наличием РГ у взрослых особей. Так как в мозгу позвоночных, зоны пролиферации нейронов и их конечной локализации разъединены, то исчезновение радиальных путей миграции нейронов может прекратить рост, по крайней мере, мозга. Утверждать же, что исчезновение РГ у млекопитающих лишает мозг СК и тем самым прекращает пролиферацию и рост нервной ткани, будет видимо не совсем правильно, так как СК СВЗ у взрослых млекопитающих идентифицированы как астроциты (Doetsch et al., 1999; Alvarez-Buylla et al., 2001). Но, может ли феномен трансформации РГ в астроциты ограничить рост тела? Я полагаю, что следующий этап в этом каскаде процессов - мозг с ограниченным ростом ограничивает рост тела в целом.

1. Ряд данных указывает на то, что, возможно, у рыб постэмбриональный нейрогенез связан с процессом неограниченного роста тела. У млекопитающих, для которых характерный ограниченный рост тела, во время постнатального развития объем мускулов увеличивается за счет увеличения размера составляющих его клеток, но не на увеличении количества структурных элементов - миофибрил (Rowe, Goldspink, 1969), тогда как у рыб новые миофибрилы образуются в течение всей жизни (Koumans, Akster, 1995). Поэтому, вероятно, что увеличение количества периферийных моторных элементов в свою очередь вызывает увеличение количества центральных нейронных элементов (ЦНЭ), вовлеченных в управление работой мускулов. Возможности постмитотичного мозга не позволяют увеличивать количество ЦНЭ, тем самым видимо, ограничивая рост мускулатуры. Аналогично, количество сенсорных клеток рецепторных органов у рыб на периферии увеличивается с возрастом по мере роста, например, клеток сенсорных волос во внутреннем ухе акул (Corwin, 1981), клеток ретины в глазу золотых рыбок (Johns, Easter, 1977) и т.д. Безусловно, увеличение количества сенсорных единиц требует генерирование дополнительных ЦНЭ для обработки информации от новообразованных сенсорных единиц (Zupanc, 1997). У млекопитающих, наоборот, продуцирование сенсорных клеток, кажется, прекращается в конце беременности (Ruben, 1967).

Но, какая же молекулярная основа того, что приводит к столь печальным изменениям в организме млекопитающих? Есть мнение, что механизмы клеточного старения автономны и независимы от внешних сигналов и, что процессы клеточного и организменного старения могут сосуществовать или служить триггером один другому (Johnson et al., 1999). Рассуждая таким образом, ряд исследователей предложили два гипотетических сценария событий. Первый сводится к тому, что старение многоклеточных организмов детерминируется митохондриями клеток постмитотических и медленно обновляющихся тканей из-за накопления поврежденных молекул мтДНК (Литошенко, Хартвиг, 1998; Gracy et al., 1999). Не исключено, что постмитотичный мозг млекопитающих не только превосходная иллюстрация этой модели, но и место где накопление мутантных мтДНК есть простая функция от времени и скорости метаболизма. Поэтому, со временем, в результате накопления мутантных молекул мтДНК у значительной части этого пула (в т.ч. и гормонсинтезирующих нейронов), появляются дефекты окислительного фосфолирирования. Как результат, уменьшается продуцирование АТФ и нарушается функционирование и биогенез митохондрий, а также повышается уровень продуцирования РФК и накопления поврежденных ими структур этих нейронов. Процесс носит самоускоряющийся характер. Исходя из того, что изменение энергетического баланса нейронов, может изменять чувствительность нейросекретирующих элементов мозга к гормональным стимулам, то это может приводить к изменению уровня нейросекреции и количества гормональных рецепторов на поверхности этих нейронов. Если интегрировать эту схему в онтогенетическую модель старения В.М. Дильмана, то тогда накопление поврежденных молекул мтДНК в гормонсинтезирующих нейронах можно рассматривать как пусковой триггер и биологические часы ювенильного развития и старения (Бойко, 2000).

Второй сценарий предложил А.М. Оловников (2003), пытаясь в контексте современных представлений о роли теломер объяснить старение постмитотичных нейронов, и в частности нейроэндокринных клеток. Ведь они не пролиферируют и потому процесс концевой недорепликации ДНК на концах теломер, к ним не применим, но в принципе возможна концевая недорепарация ДНК (Оловников, 1971, 1992): - процесс неполного копирования конца ДНК проявляет себя как в делящихся, так и в постмитотичных клетках по причине, что ДНК-полимераза репаративного синтеза, как и ДНК-полимераза репликативного синтеза, не могут заполнять концевую брешь на 5'-конце реплики ввиду отсутствия свободного 3'-конца, который способна наращивать ДНК-полимераза репаративного синтеза. Поэтому все те факторы, например, свободные радикалы, которые ведут к появлению соответствующих концевых брешей, также неизбежно ведут к укорочению концов двойной спирали ДНК даже в постмитотичных клетках. Чрезмерное укорочение теломер, может вести к соответствующим изменениям в нейроэндокринных клетках с аналогичным, вышеупомянутому исходом.

Необходимо обратить внимание на то, что из данных, полученных в последние годы, начинают прорисовываться контуры схемы гормональной регуляции ювенильного роста у млекопитающих. О чем свидетельствуют, например, идеи и обширный материал представленный в обзоре (Daftary, Gore, 2005), в котором убедительно интерпретируются известные факты так, что инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), является интегральным гормоном, связывающим ювенильный рост и созревание репродуктивной системы. Но, в этом обзоре [впрочем, как и остальной известной литературе] отсутствует анализ количественных соотношений между продуцентами нейрогормонов и продуцентами гормонов остальной части сомы. С учетом этого важного параметра, в наиболее общем виде интерпретацию фактов изложенных в обзоре (Daftary, Gore, 2005), кажется, можно свести к более убедительной и понятной схеме.

1. Ювенильный рост - сложный процесс, требующий скоординированного действия многих гормонов, но, ключевую роль играет гипофизарный гормон роста (ГР) т.е. для роста необходима определенная концентрация или количество циркулирующего ГР.

3. Так как количество клеток сомы в период ювенильного развития неуклонно возрастает при неизменном количестве клеток нейросекретирующих, то, соответственно суммарный ответ секрецией ИФР-1 на ГР в этот период увеличивается, и соответственно концентрация циркулирующего ИФР-1.

4. ИФР-1 стимулирует транскрипцию гена гонадолиберина (ГЛ), что вызывает увеличение его продуцирования гипоталамусом и как итог увеличивается продуцирование фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. При определенном уровне циркулирующего ИФР-1 запускается каскад событий увеличивающих уровень циркулирующих половых стероидов. Другими словами, когда количество циркулирующего ИФР-1 достигает определенных критических значений, инициируется пубертатный период и запуск половой функции. Более того, ИФР-1 “понижает эффекты отрицательной обратной связи” эстрогенов на высвобождение ЛГ, что также приближает начало половой зрелости у самок, и есть данные, что эстрогены могут регулировать экспрессию ИФР-1.

В фазе начала половой зрелости происходят менее понятные процессы, в результате которых: ИФР-1 теряет влияние на экспрессию гена ГЛ; снижается чувствительность тканей тела к ГР и ИФР-1; прекращается рост; и с возрастом увеличивается секреция СС, вызывает снижение уровня ГР [приблизительно, с 10 мг/дл крови в 21 лет до 2 мг/дл крови в 61 лет у человека] и ИФР-1, что в итоге определяет многие симптомы старения. Но, в контексте представленной схемы эти процессы не должны вызывать удивления. Видимо, в фазе начала половой зрелости соотношение количества гормонсекретирующих нейронов и гормонсекретирующих клеток остальной части таково, что устанавливается такой гормональный баланс, при котором модулируется чувствительность, как гипоталамуса, так и ряда других тканей к гормонам оси ГР/ИФР-1, что и прекращает рост. До этой точки, действительно, такая схема, созвучна идеям В.М. Дильмана и связывает ювенильный рост и половое развитие в единый процесс. Но, с возрастом ЦНС, состоящая из незаменяемых элементов, обречена на разрушение и разрушаясь, будет отрицательно изменять жизнеобеспечивающие функции организма в целом, возможно, преимущественно через нейроэндокринную регуляцию. Видимо имеется сонм причин и факторов способных модулировать этот процесс от накопления мутантной мтДНК до изменений климата и настроения любимой тещи. Но, в тоже время, такая постмитотичная ЦНС per se может быть фактором (возможно, ключевым) постнатального ювенильного развития организма млекопитающих, что также созвучно идеям В.М. Дильмана.

МВСМ эволюционно мог возникнуть и как механизм возрастзависимого самоуничтожения и как мультизадачный механизм. По Боулс (Bowles, 1998) генетический дрейф в ограниченных популяциях, ведет к гомозиготности, а отбор изменяет вектор дрейфа в аллелях, которые увеличивают жизнеспособность того или иного фенотипа в зависимости от направления давления отбора. Старение, ускоряя смену поколений в популяции, ускоряет получение выгоды от этого процесса, что в свою очередь вызывает развитие механизмов старения. Наиболее распространенными эпизодами давления на отбор были периоды хищничества. Эффективная защита от хищников, позволяет развиваться исключительно долгой ПЖ. Без эпизодического хищничества, старение не обеспечивает никаких преимуществ, и системы старения дезактивируются, ввиду выгоды от увеличения репродуктивного потенциала. Периоды выгоды от старения были периодами развития систем старения. Фактически, Боулс (Bowles, 2000) утверждает, что вывод Медоуэра (Medawar, 1952), о том, что если в естественных условиях большинство организмов гибнет раньше, чем успевает состариться, то механизм старения не имеет практического значения для вида, и поэтому не мог быть отобран эволюцией - неприменимо ко многим видам в определенные периоды их филогенеза.

Сейчас практически общепризнанно, что тероморфная и завроморфная ветви наземных позвоночных венчаемые: первая - млекопитающими, а вторая - птицами и динозаврами разошлись на уровне амфибий. Обе группы возникли одновременно, в позднем карбоне. По С.В. Савельеву (2005), среда в которой возникли млекопитающие, была очень сложной, динамически изменчивой и весьма агрессивной. Предполагается, что их рептилийные предки, покинув карбоновые растительные завалы, перешли к обитанию на ветвях деревьев. Такой образ существования, видимо per se жестко определял граничные видоспецифичные размеры тела. Так как первые 2/3 своей эволюционной истории млекопитающие пребывали в стадии малого размерного класса, то, видимо, как среда существования так и значительный период эволюционного времени способствовали эволюции механизма ограничивающего неограниченный рост. Более того, малый размерный класс в большинстве случаев также per se предполагает, короткую ПЖ (Rougier, Novacek, 1998), и быстрое созревание. Поэтому механизм, ограничивающий рост, но, вызывающий старение, как побочный эффект, видимо возникнуть мог, так как старение в данном сценарии признак нейтральный. Альтернативная же точка зрения может быть обоснована тем, что ранние млекопитающие ввиду своих размеров могли быть объектом хищничества, что по Боулсу (Bowles, 1998) индуцирует развитие механизмов старения. А трансформация РГ в астроциты как раз и могла обеспечить этим животным быстрое развитие, ограничение роста и ПЖ одновременно.

На всех этапах эволюции млекопитающих происходили “возвраты” к наземным формам жизни. Одними из первых “спустились с деревьев” однопроходные, а затем сумчатые. Значительно позднее к ним присоединились плацентарные млекопитающие (Савельев, 2005). Но, так как значительных отличий в проявлении феномена старения этих групп нет, то это видимо, свидетельствует, о том, что МВСМ сформировался или на заре эволюционной истории млекопитающих или даже в рептилийный период их эволюции.

Если полагать, что МВСМ побочный результат возникновения и дальнейшей эволюции механизма ограничения роста у млекопитающих, то непонятно, почему аналогичный механизм сформированный в параллельной эволюционной линии завроморф имеет более “гуманный” характер. Эти факты позволяют предполагать, что МВСМ мог эволюционно возникнуть как механизм ограничения ПЖ или же, как производный механизм, но не как побочный продукт эволюции. Эти же факты дают почву и для предположения, что МВСМ эволюционно возник как мультизадачный механизм для обеспечения ускоренного созревания, ограничения роста и ПЖ.

Интерпретация известных и малопонятных фактов в свете астроцитной гипотезы. Моя задача, как автора астроцитной гипотезы старения млекопитающих на данном этапе заключается не только в том, чтобы выдвинуть еще одну гипотезу старения, но и в том, чтобы ее апробировать; иными словами, интерпретировать в ее свете малопонятные факты и феномены биологии старения. С другой стороны, такие интерпретации можно рассматривать как косвенные доказательства астроцитной гипотезы.

А. Из области генетики Ряд исследователей полагает, что старение у млекопитающих контролирует очень незначительное число генов. Например, в обзоре А.И. Потапенко и А.П. Акифьева (2003) утверждается, что универсальность динамики смертности и точное сохранение спектра старческих изменений у млекопитающих при межвидовом различии в ПЖ до 50 раз, а также рост средней ПЖ более чем в два раза в эволюции от гоминид до человека также с сохранением спектра старческих изменений, при изменении не более 2% генов, возможен только при условии, что работу механизма старения определяет небольшое число генов. Согласно астроцитной гипотезы старение у млекопитающих вызвано трансформацией клеток РГ после завершения процессов нейрогенеза в астроциты, что, очевидно, не требует значительных перестроек в геноме, быть может, изменения затронули только один ген.

В филогенезе астроцитов среди позвоночных рептилии рассматриваются как ключевая группа, так как у них можно обнаружить настоящие астроциты (Bodega et al., 1990) наряду с эпендимальными астроцитами и РГ. Появление астроцитов у рептилий сопровождается уменьшением относительного количества клеток РГ, что per se предполагает клеточную замену.

В развивающемся мозгу млекопитающих РГ появляется во время эмбриогенеза. Клетки РГ образуют длинные радиальные отростки, которые соединяют внутреннюю и наружную мембраны нервной трубки, формируя пути миграции нейронов. В конце эмбриогенеза и в раннем постэмбриональном онтогенезе наблюдается массовая трансформация эмбриональной РГ в астроциты (Schmechel, Rakic, 1979). Согласно же классических представлений, это происходит в момент, когда клетки РГ теряют связь с мембранами нервной трубки. В астроциты развиваются только те клетки РГ, которые теряют связь, как с внутренней, так и с наружной мембранами нервной трубки (Воронова и др., 2005).

Ввиду отсутствия палеонтологических данных, трудно ожидать, что сравнительный анализ гистологии мозга современных позвоночных даст ответы на все интригующие вопросы. Но, возможно, что представленные факты свидетельствуют о том, что феномен трансформации клеток РГ в астроциты начал возникать с рептилийного уровня эволюции млекопитающих, что совпадает с их мелкоразмерностью и необходимостью ограничения роста и вероятно указывает на связь этих процессов, как, то, и предполагает астроцитная гипотеза.

В. Из области трансплантологии. Исследования, проведенные на инбредных и сингенных мышах, показали, что трансплантат кожи, взятый у старого хозяина приживался на молодом хозяине. Когда второй хозяин старел, трансплантат пересаживали третьему более молодому и т.д. Жизнеспособность и пролиферативный потенциал клеток сохранялся в течение 7-8 лет, что значительно превышает МПЖ мыши и сопоставимо с МПЖ птиц соответствующих размеров. То же наблюдалось и с трансплантатом ткани эпителия молочной железы, который сохранял жизнеспособность в течение шести лет (Daniel, Young, 1971; Daniel et al., 1975). При пересадке яичников от старых крыс молодым овариектомированным животным, - восстанавливалась эстральная функция. Яичники же молодых самок прекращали функционировать в организме старых (Kushima et al., 1961; Aschheim, 1976).

Но, исключительный интерес представляют сообщения о том, что трансплантация фетальных гипоталамусов старым мышам и крысам восстанавливала их плодовитость, иммунный статус и ряд других признаков, присущих молодому организму, и продлевала жизнь подопытным грызунам (Ата-Мурадова, Донцов, 1987; Huang, 1987). Другими словами - перемещение ткани или органа из старого организма в гомеостатические условия молодого организма, возвращает этому органу ювенильные качества, а восстановление уровня гомеостаза в стареющем организме до уровня характерного для молодого возраста возвращает ювенильные характеристики организма в целом и удлиняет ПЖ. Обычно, подобные факты интерпретируются тем, что многие делящиеся в организме клетки, не успевают за человеческую жизнь полностью исчерпать свой лимит Хейфлика (Оловников, 2003). Но, в свете астроцитной гипотезы, эти факты, указывают на то, что потенциал долгожительства большинства соматических тканей организма млекопитающих сравним или даже выше с таковым у птиц, но его реализации препятствует функционирование МВСМ, т.е. постмитотичный мозг с ограниченной жизнеспособностью, разрушаясь per se, разрушает внутреннюю среду организма, что находит подтверждение в эффектах от упомянутой трансплантации фетальных гипоталамусов старым животным.

Г. Интерпретация экспериментов Г.М. Бутенко. С целью проверки идеи программированного старения соединяли кровеносные системы старой и молодой мыши, создавая разновозрастных парабионтов, исходя из того, что если старение происходит по программе, то, у крови старого животного должны быть факторы старения, предусмотренные этой программой, и при объединении кровотоков эти вещества, должны перейти от старого животного к молодому и оно должно быстро постареть. Действительно, через несколько недель молодое животное проявляло признаки старения. Старческие изменения наблюдались в иммунной и репродуктивной системах, соединительной ткани, коже, и печени и в целом на уровне организма, снижая жизнеспособность молодого организма, присоединенного к старому, что приводило к сокращению его ПЖ. Фактически, эти исследования доказали, что старение происходит на системном уровне и в крови старого животного есть неизвестный фактор, который блокирует какие-то гены или, наоборот, включает, что и вызывает старение (Бутенко, 1990; Butenko, 1990). В свете астроцитной гипотезы старения млекопитающих ничего из ряда вон выходящего в этих экспериментах не происходило, старое животное как бы делилось своим уже достигнутым уровнем гомеостатической анархии или гормональным фоном с более молодым, что и вызывало старческие изменения сокращение жизни у более молодого животного. Другими словами, уровень гомеостаза характерный для старого возраста, как бы вторгался в молодой организм, производя старческие разрушения раньше положенного времени.

Д. Интерпретация, факта феноменально огромного потенциала долгожительства птиц в сравнении с млекопитающими аналогичных размеров и "энергетического правила" Рубнера. Исследователи сходятся в том, что птицы стареют медленнее, чем млекопитающие (Holmes, Austad, 1995; Holmes et al., 2001) и нет проверенных данных о птицах демонстрирующих пренебрежимое старение. Тем не менее, среди птиц обычны виды с очень продолжительной МПЖ, при незначительном возрастном снижении репродуктивного потенциала или даже его увеличении. В целом, за исключением семейства куриных и еще ряда видов, птицы демонстрируют незначительное увеличение темпа смертности с возрастом (Ottinger, 2001).

Возможно, что как астроцитная гипотеза старения млекопитающих, так и интерпретации в ее свете известных фактов, может быть существенным аргументом в пользу идеи программированного старения, по крайней мере, для млекопитающих, так как трансформация РГ в звездчатые астроциты процесс, безусловно, программируемый. Но, увы, не решающим. К сожалению, нельзя исключать, что старение млекопитающих возникло, как побочный продукт эволюции иных механизмов.

Программированное самоуничтожение млекопитающих, видимо, является, проявлением общего эволюционного принципа, – замены внешних факторов смерти нестареющих многоклеточных организмов, на внутренние. При сопоставлении метеорологического старения потенциально бессмертной гидры и старения млекопитающих, ясно, что, варьируя внешними условиями можно добиться старения ее организма, нарушая процесс замены отработавших свой ресурс специализированных соматических клеток. Другими словами, крах именно этого процесса у организма состоящего из потенциально бессмертных СК и стареющих специализированных соматических клеток индуцирует старение и потерю потенциального бессмертия. Аналогично, крах того же процесса индуцирует старение и у млекопитающих, но, разница в том, что этот крах у млекопитающих генетически запрограммирован и не зависит от метеорологических факторов. С рядом существенных оговорок, можно признать, что и старение у травянистых семенных растений реализуется тем же способом - редукция в филогенезе “бессмертной” части ствола, который обеспечивает пренебрежимое старение древесных растений.